The metabolomics signature associated with responsiveness to steroid therapy in focal segmental glomerulosclerosis: a pilot study

Abstract Background Focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) is considered one of the most severe glomerular diseases and around 80% of cases are resistant to steroid treatment. Since a large proportion of steroid-resistant (SR) FSGS patients progress to end-stage renal disease, other therapeutic strategies may benefit this population. However, identification of non-invasive biomarkers to predict this high-risk population is needed. Objective We aimed to identify the biomarker candidates to distinguish SR from steroid-sensitive (SS) patients using metabolomics approach and to identify the possible molecular mechanism of resistance. Methods Urine was collected from biopsy-proven FSGS patients eligible for monotherapy with prednisolone. Patients were followed for 6-8 weeks and categorized as SS or SR. Metabolite profile of urine samples was analyzed by one-dimensional 1H-nuclear magnetic resonance (1H-NMR). Predictive biomarker candidates and their diagnostic importance impaired molecular pathways in SR patients, and the common target molecules between biomarker candidates and drug were predicted. Results Homovanillic acid, 4-methylcatechol, and tyrosine were suggested as the significant predictive biomarker candidates, while L-3,4-dihydroxyphenylalanine, norepinephrine, and gentisic acid had high accuracy as well. Tyrosine metabolism was the most important pathway that is perturbed in SR patients. Common targets of the action of biomarker candidates and prednisolone were molecules that contributed in apoptosis. Conclusion Urine metabolites including homovanillic acid, 4-methylcatechol, and tyrosine may serve as potential non-invasive predictive biomarkers for evaluating the responsiveness of FSGS patients.

Síndrome nefrótico idiopático: recomendaciones de la Rama de Nefrología de la Sociedad Chilena de Pediatría. Parte 2 / Idiopathic Nephrotic Syndrome: recommendations of the Nephrology Branch of the Chilean Society of Pediatrics. Part two

El síndrome nefrótico idiopático es la glomerulopatía más frecuente en la infancia, afecta a 1-3/100 mil niños menores de 16 años y se presenta con más frecuencia entre los 2 y 10 años. Su causa es desconocida, y la mayoría de las veces responde a corticoides, con buen pronóstico a largo plazo. El síndrome nefrótico corticorresistente representa un 10-20% de los síndromes nefróticos idiopáticos en pediatría. Tiene mal pronóstico, y su manejo constituye un desafío terapéutico significativo. La mitad de los pacientes evoluciona a insuficiencia renal crónica terminal en un plazo de 5 años, estando expuestos además a las complicaciones secundarias a un síndrome nefrótico persistente y a efectos adversos de la terapia inmunosupresora. El objetivo fundamental del tratamiento es conseguir una remisión completa, pero una remisión parcial se asocia a una mejor sobrevida renal que la falta de respuesta. Este documento surgió de un esfuerzo colaborativo de la Rama de Nefrología de la Sociedad Chilena de Pediatría con el objetivo de ayudar a los pediatras y nefrólogos infantiles en el tratamiento del síndrome nefrótico idiopático en pediatría. En esta segunda parte, se discute el manejo del síndrome nefrótico corticorresistente, así como de las terapias no específicas.

Idiopathic nephrotic syndrome is the most common glomerular disease in childhood, affecting 1 to 3 per 100,000 children under the age of 16. It most commonly occurs in ages between 2 and 10. Its cause is unknown, and its histology corresponds to minimal change disease in 90% of cases, or focal segmental glomerulosclerosis. Steroid-resistant nephrotic syndrome represents 10-20% of idiopathic nephrotic syndrome in pediatrics. It has a poor prognosis, and its management is a significant therapeutic challenge. Half of patients evolve to end-stage renal disease within 5 years, and are additionally exposed to complications secondary to persistent NS and to the adverse effects of immunosuppressive therapy. The primary goal of treatment is to achieve complete remission, but even a partial remission is associated with a better renal survival than the lack of response. This paper is the result of the collaborative effort of the Nephrology Branch of the Chilean Society of Pediatrics with aims at helping pediatricians and pediatric nephrologists to treat pediatric idiopathic nephrotic syndrome. In this second part, handling of steroid-resistant nephrotic syndrome as well as nonspecific therapies are discussed.

Glomérulo esclerosis focal y segmentaria. Trasplante renal y plasmaféresis / Focal segmental glomerulo sclerosis renal transplant and plasmapheresis

La Glomérulo Esclerosis Focal y Segmentaria (GEFS) primaria es una entidad que se define histológicamente por el depósito de material hialino en los glomérulos renales. Su origen permanece aún desconocido y es una de las causas más importantes del Síndrome Nefrótico (SN) Corticorresistente. La GEFS es la causa diagnostica de base del 8,3 por ciento de los casos de Insuficiencia Renal Crónica (lRC), del 14 por ciento de pacientes en plan de diálisis y del 13,5 por ciento de los receptores de Trasplante Renal. Además, luego del trasplante renal, esta enfermedad tiene una tasa elevada de recaída sobre el injerto. Sobre la fisiopatología de esta enfermedad, las últimas líneas teóricas hacen hincapié en la función de los podocitos, estos datos surgieron del conocimiento de alteraciones genéticas que implican a estas células. La hipótesis de que un "factor plasmático circulante" aumenta la permeabilidad de los glomérulos a la albumina está apoyada en numerosos estudios clínicos y experimentales. Esta es la base fisiopatológica del tratamiento donde se encuentra ubicada como uno de los pilares la Plasmaféresis, acompañando a las nuevas modalidades de Inmunosupresión. Esta revisión está focalizada en los mecanismos fisiopatológicos involucrados en esta enfermedad y a describir las terapéuticas utilizadas en su tratamiento.

Primary focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) is an entity defined in histological terms by the hyaline material depot that is found in renal glomerulus. Its origin still remains unknown and it's one of the most important causes of corticosteroid-resistant nephrotic syndrome. FSGS is the main diagnostic cause of: 8.3 per cent of chronic renal failure (CRF) cases, 14 per cent of dialysis patients and 13.5 per cent of people receiving a kidney transplant. Besides, after the renal transplantation, this disease has a high rate relapse over the graft. Concerning the pathophysiology of FSGS, the latest theoretical research emphasizes on the podocytes function. These data came out from the knowledge of the genetic disorder that these cells implicate. The hypothesis that a "plasmatic circulating factor" increases the permeability of the glomerulus for albumin is supported by both several clinical and experimental research. The plasmatic circulating factor is the pathophysiological base for the treatment whit plasmapheresis along whit immunosuppression procedures. This present revision is focused on the pathophysiological mechanisms involved in, and des­cribes the therapies used on its treatment.

Estructura de la barrera de filtración y sus alteraciones: Segunda parte / Glomerular filtration barrier structure and its alterations: Second part

La segunda parte de este trabajo tiene como objetivo principal, reafirmar conceptos vertidos en la primera parte yanalizar la fisiopatologia de algunas nefropatias que se originan en las alteraciones de la barrera de filtración glomerular (BFG). Si bien el podocito (P) ha ocupado el centro de la BFG,recientes estudios ontogenicos han demostrado que el endotelioglomerular tiene una función y estructura únicas en relación al resto del sistema endotelial del organismo,posee poros, en vez de fenestras y diafragmas; por lo tanto, es necesario, tener una visión mas integrada de la BFG. En el endotelio se han hallado dos factores de crecimiento: la angiopoietina 1 y 2 que son antagónicas e intervienenactivamente en algunas afecciones glomerulares. Someramente hemos analizado aspectos del ciclo celularmencionando algunas proteínas reguladoras en sentido positivo o negativo: las ciclinas y las kinasas respectivamente. Ante una agresión pueden responder positivamentey mantener la integridad de la BFG o desembocar en diversos tipos de nefropatias. El sistema renina angiotensina se expresa en los podocitosy, en el endotelio, sus efectos son bastante conocidos pero aun no se sabe como actúan a nivel de la BFG. La nefropatia diabética (ND) fue considerada hace años como patología mesangial primaria y los borramientos de los foot procesess (FP) como secundarios a la proteinuria; sin embargo, en la actualidad, ha sido ampliamente reconocido el hecho de que la principal causa radica en los podocitos y su proteína la nefrina. En cuanto a la nefropatia membranosa MN se ha sugerido que la patogenia radica en una activación de los podocitospor la fracción del complemeto C5b-9.Los sindromes nefróticos cortico resistentes (SNCR) son causados por mutaciones recesivas del gen NPHS2 (podocina). En niños las mutaciones del gen MPHS1 expresan la nefrina, además de la podocina, laminina B2...

The main objective of this second part of the “Glomerular Filtration Barrier (GFB)” review is to highlight some concepts previously defined in the first part of this issue and to analyze current concepts regarding the pathophysiologyof some glomerular diseases derived from alterations in this barrier. Although the podocyte always dominated the focus of our attention, recent evidences derived from ontogenic analysis of the endothelial barrier encouraged us to build up an integrated vision of the GFB. It is widely recognized that the endothelial layer has unique features like those related to structural and functional characteristics –like thepresence of fenestrae and diaphragm- that are distinctive. Two endothelial-derived growth factors (angiotoietin1 and 2) have antagonistic functions and are believed to have a role in some glomerular diseases. We have already mentioned that some regulatory proteins,such as cyclines and proteases, are able to react to different stimuli by retaining the integrity of the GFB or otherwise inducing glomerular injury. Podocytes and endotelial cells also express components of the renin-angiotensin-system; whose effects on the GFBare incompletely recognized. The renal involvement in diabetes mellitus was considered until recently as a primary mesangial condition with the effacement of the foot processes as a consequence of the increased urine protein excretion. Nonetheless it has been amply recognized the involvement of the podocyteborne protein, nephrine. C5b-9-complement associated podocyte activation has been considered as responsible for the development ofmembranous nephropathy. Similarly, steroid-resistant nephrotic syndrome, in children was associated with autosomic recessive genes mutations encoding different proteins with deficit of nephrin,podocyn, laminin B-2, phospholipase C-e.; and in adult patients alteration of ACTN4 as well as in the TRPC6 calcium...

Morphological pattern of glomerular diseases in patients with nephrotic syndrome in northern Pakistan

Nephrotic syndrome can result from a large number of glomerular lesions. The primary or idiopathic nephrotic syndrome is a condition which develops as a result of primary glomerular disorders of kidney. A study was carried out from May 1994 to June 1995 including all the renal biopsies of the cases presenting as nephrotic syndrome. Cases of nephrotic syndrome secondary to systemic disorders were excluded from the study. Out of 185 renal biopsies received during this period, cases of primary nephrotic syndrome were 58 [31.3%]. Sixty five% were male and thirty five% were female patients. Average age was twenty-seven years. Cases of membranoproliferative glomerulonephritis comprised 32.7%, lesions consistent with minimal change disease were 24.2%, mesangial proliferative glomerulonephritis 20.7%, focal segmental glomerulosclerosis 13.8% and membranous glomerulonephritis was seen in 8.6% of the cases. Lesions consistent with minimal change disease was the predominant finding in patients below 15 years of age [47.4%] Membra-noproliferative glomerulonephritis was seen predominantly in patients above 15 years of age [33.3%] rate

Hialinosis focal y segmentaria / Focal segmental glomeruloesclerosis

La Hialinosis Focal y Segmentaria (HFS), idiopática o secundaria, es una afección frecuente. Su patogenia no es aún bien conocida, en los últimos años, al mecanismo de hiperfiltración e hipertensión glomerular se asocia el rol patogénico de los factores de crecimiento e hipertrofia glomerular. La presentación clínica más habitual es el Sindrome Nefrótico con pobre respuesta al tratamiento esteroideo y evolución en plazos variables a la insuficiencia renal extrema. Los factores predictivos de evolución a la pérdida de la función renal, son el rango nefrótico de la proteinuria, los niveles elevados de creatinina sérica inicial y la severidad de las lesiones túbulointersticiales. La mejor evolución de la función renal de los pacientes cuya proteinuria responde al tratamiento, justifica tratarlos

Metabolismo de lípidos y lipoproteínas en la diabetes mellitus / Metabolism of lipids and lipoproteins in diabetes mellitus

En este trabajo se describen algunas características y propiedades de los lipidos y lipoproteínas, cuyos niveles se modifican con mayor frecuencia en el paciente diabético. Se incluye la prevalencia de dislipidemia donde los factores de riesgo para enfermedad vascular son la hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia y se destaca la utilidad de la determinación de lípidos y lipoproteínas en el diagnóstico de la enfermedad y en la evaluación de tratamientos terapéuticos. Se sabe que actualmente se estudian nuevas terapias para el tratamiento de dislipidemias y que existen varias sustancia probadas experimentalmente que pueden tenera aplicación clínica en humanos, por lo que se proporciona información al respecto

Mecanismos de esclerose glomerular / Mecanisms of glomerular sclerosis

O desenvolvimento da esclerose glomerular e a deterioraçäo progressiva da funçäo renal säo características comuns a todas as nefropatias que evoluem para o estado terminal. Os autores descrevem e analisam criticamente as principais teorias propostas para explicar a natureza progressiva das lesöes renais, quais sejam: teoria hemodinâmica, o comprometimento túbulo-intersticial, a deposiçäo glomerular de lípides, a hipertrofia glomerular e o papel dos prostanóides

Hialinosis focal y segmentaria / Focal and segmentary hyalinosis

Se refiere que la hialinosis focal y segmentaria es una causa frecuente de glomerulopatía en el adulto joven y que en nuestro país la frecuencia entre las glomerulopatías primarias del adulto es 22,7 por ciento. Se describe la lesion histológica característica con esclerosis segmentraria del glomérulo y acumulación de depósitos hialinos acelulares, que afectan solamente algunos glomérulos (focal), predominantemente los yuxtaglomerulares. Se discute la etiopatogenia y la interrelación con la lesión glomerular mínima y la proliferación mesangial. Se destaca la importancia de la hiperfiltración en la génesis y progresión de la lesión. Se refiere que la presentación clínica más habitual es el síndrome nefrótico, con microhematuria e hipertensión arterial y evolución progresiva a la pérdida de la función renal. En 38 pacientes se observó que la sobrevida actuarial a los 5 años fue 57 por ciento. Se destaca que la respuesta al tratamiento corticoideo e inmunosupresor es pobre y que son índices de mal pronóstico la hipertensión arterial y la corticorresistencia